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Role of intra-Clonal HEterogeneity and Leukemic environment in ThErapy Resistance of chronic leukemias

graal-chelter

EA 7453 / UCA

Directeur(s)

Directeur de laboratoire

Marc BERGER

Directeur Adjoint

Olivier TOURNILHAC

Coordonnées

CHU Estaing
Hématologie Biologique
1, Place Lucie et Raymond Aubrac
63003 CLERMONT-FERRAND
04-73-750-682
193.49.117.47/weblabs/web/app_chelter.php/

Thèmes de Recherche

Version Française English version

«L’apport des thérapies ciblées a été considérable, en particulier les inhibiteurs de protéines à activité tyrosine kinase. Leur utilisation a notamment bouleversé la prise en charge des hémopathies chroniques mais dans la plupart des cas, une sous-population de cellules résiste in vivo au traitement et est responsable de la persistance de la maladie ou de sa résurgence au cours du traitement ou à l’arrêt thérapeutique.

Notre équipe s’intéresse à 2 aspects de cette résistance : 1) L’hétérogénéité intra-clonale et son évolution au cours du temps et 2) La relation du clone tumoral avec le tissu environnant. Nous nous intéressons à trois entités clairement définies sur le plan nosologique, d’évolution chronique et dans lesquelles le développement de thérapeutiques ciblées est désormais un élément fondamental constituant même parfois l’unique traitement. Il s’agit d’une part de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC), issue de la lignée myéloïde, d’autre part de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) et de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) issues de la lignée lymphoïde de phénotype B.

Notre stratégie comprend une étude des mécanismes intrinsèques par :

- une approche épigénétique de l’hétérogénéité intra-clonale dans le modèle de la Leucémie Myéloide Chronique, en recherchant des mécanismes de survie/résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase indépendants de l’activité TK de la protéine BCR-ABL (manuscrit en préparation)

- une analyse du profil de mutations géniques par NGS dans la Leucémie Lymphoïde Chronique qui a permis de mieux comprendre l’hétérogénéité intra-clonale ; un travail complémentaire par étude longitudinale est en cours.

Cette stratégie est complétée par une approche extrinsèque par une étude du microenvironnement leucémique au plus près des conditions in vivo en nous intéressant à l’environnement naturel de la maladie. Nous nous intéressons dans ce contexte au tissu médullaire.

Les deux aspects du projet permettront d’identifier des sous-populations cibles du clone leucémique, de mieux comprendre leurs interactions avec le microenvironnement et leur rôle dans la résistance aux thérapies ciblées afin d’élaborer des stratégies thérapeutiques complémentaires.»

"The contribution of targeted therapies has been considerable, especially inhibitors of tyrosine kinase activity. In particular, their use has upset the management of chronic hemopathies, but in most cases a subpopulation of cells that resists in vivo treatment and is responsible for the persistence of the disease or its relapse during treatment or after stopping treatment.

Our team is interested in 2 aspects of this resistance: 1) The intraclonal heterogeneity and its evolution and 2) The relationship between the tumor clone and the surrounding tissue. We are interested in three entities that are clearly defined nosologically, of chronic evolution and in which the development of targeted therapies is now a fundamental element and even sometimes the only treatment. Chronic myeloid leukemia (CML), from myeloid lineage, and Chronic Lymphoid Leukemia (CLL) and Waldenström macroglobulinemia (MW) from the B cell lymphoid lineage.

Our strategy includes a study of intrinsic mechanisms by:

- an epigenetic approach to study the intraclonal heterogeneity in the Chronic Myeloid Leukemia model, by looking for mechanisms of survival/resistance to tyrosine kinase inhibitors, independent of the TK activity of the BCR-ABL protein (manuscript in preparation)

- an analysis of the profile of NGS gene mutations in Chronic Lymphocytic Leukemia, which allowed a better understanding of intra-clonal heterogeneity; Complementary work by longitudinal study is under way.

This strategy is complemented by an extrinsic approach by studying the leukemic microenvironment as close as possible to the in vivo conditions by focusing on the natural environment of the disease. In this context, we are interested in bone marrow tissue, in particular its tissue subunits called hematons.

Both aspects of the project will identify target subpopulations of the leukemic clone, to better understand and their role in resistance to targeted therapies and their interactions with the microenvironment in order to develop complementary therapeutic strategies."

Composition ( effectif total : 8 )

  • BAY Jacques-Olivier -
  • BERGER Marc -
  • TOURNILHAC Olivier -
  • JANEL Alexandre -
  • PIGEON Pascale -

Publications ( HAL )

Production scientifique depuis 2013