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Role of intra-Clonal Heterogeneity and Leukemic environment in ThErapy Resistance of chronic leukemias

graal-chelter

EA ---------- / UCA

Directeurs

Olivier TOURNILHAC

Directeur Adjoint

Marc BERGER

Directeur d'équipe

Coordonnées

CHU Estaing
Hématologie Biologique
1, Place Lucie et Raymond Aubrac
63003 Clermont-Ferrand
04-73-750-682

Contact

Dominique CHADEYRON
Correspondant GRAAL UdA
dchadeyron@chu-clermontferrand.fr

Thèmes de Recherche

«L’apport des thérapies ciblées a été considérable, en particulier les inhibiteurs de protéines à activité tyrosine kinase. Leur utilisation a notamment bouleversé la prise en charge des hémopathies chroniques mais dans la plupart des cas, une sous-population de cellules résiste in vivo au traitement et est responsable de la persistance de la maladie ou de sa résurgence au cours du traitement ou à l’arrêt thérapeutique.

Notre équipe s’intéresse à 2 aspects de cette résistance : 1) L’hétérogénéité intra-clonale et son évolution au cours du temps et 2) La relation du clone tumoral avec le tissu environnant. Nous nous intéressons à trois entités clairement définies sur le plan nosologique, d’évolution chronique et dans lesquelles le développement de thérapeutiques ciblées est désormais un élément fondamental constituant même parfois l’unique traitement. Il s’agit d’une part de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC), issue de la lignée myéloïde, d’autre part de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) et de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) issues de la lignée lymphoïde de phénotype B.

Notre stratégie comprend une étude des mécanismes intrinsèques par :

- une approche épigénétique de l’hétérogénéité intra-clonale dans le modèle de la Leucémie Myéloide Chronique, en recherchant des mécanismes de survie/résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase indépendants de l’activité TK de la protéine BCR-ABL (manuscrit en préparation)

- une analyse du profil de mutations géniques par NGS dans la Leucémie Lymphoïde Chronique qui a permis de mieux comprendre l’hétérogénéité intra-clonale ; un travail complémentaire par étude longitudinale est en cours.

Cette stratégie est complétée par une approche extrinsèque par une étude du microenvironnement leucémique au plus près des conditions in vivo en nous intéressant à l’environnement naturel de la maladie. Nous nous intéressons dans ce contexte au tissu médullaire.

Les deux aspects du projet permettront d’identifier des sous-populations cibles du clone leucémique, de mieux comprendre leurs interactions avec le microenvironnement et leur rôle dans la résistance aux thérapies ciblées afin d’élaborer des stratégies thérapeutiques complémentaires.»

Composition ( effectif total : 5 )

  • BAY Jacques-Olivier -
  • BERGER Marc -
  • TOURNILHAC Olivier -
  • CHADEYRON Dominique -